Perspektiven aus dem IVF-Labor

Geschrieben von Prof. Dr. Darren Griffin und Guy Griffin

Forschungsprofessor: University College London, University of Kent, Royal Veterinary College London & Grundstudium in Biochemie, University of Southampton

Die Welt der IVF (In-vitro-Fertilisation) und der Genetik befasst sich weitgehend mit der Diagnose genetischer Krankheiten bei menschlichen Embryonen. Allgemein gesagt, erforschen und implementieren wir neue Wege, um Krankheiten zu diagnostizieren. Wir debattieren darüber, ob wir ganze Genome sequenzieren sollten, ob man uns vorwirft, durch „Designer-Babys“ „Gott zu spielen“ und ob wir die Gene menschlicher Embryonen manipulieren sollten. Ein Bereich, der von Zeit zu Zeit unser Bewusstsein berührt, ist jedoch der der menschlichen embryonalen Stammzellen (hESC).

Was sind Stammzellen?

Stammzellen sind undifferenziert, und ihr Nutzen für Forschung und Medizin besteht darin, dass sie das große Potenzial haben, sich in viele Arten von spezialisierten Zellen zu verwandeln.

Wir hören viele Begriffe, um sie zu beschreiben, darunter „totipotent“ – das bedeutet die Fähigkeit, sich in jede Art von Zelltyp im menschlichen Körper zu verwandeln, einschließlich der Plazenta; „pluripotent“ – das bedeutet die Fähigkeit, sich in die meisten Arten menschlicher Zellen zu verwandeln, oder „multipotent“ – die Fähigkeit, sich in eine ziemlich große Anzahl von Typen zu verwandeln.

Jeder dieser Begriffe bezeichnet per definitionem eine eingeschränkte Reichweite und Nützlichkeit, aber „totipotent und pluripotent“ sowie „pluripotent und multipotent“ werden manchmal synonym verwendet.

Menschliche IVF-Embryonen sind im Wesentlichen ein Knäuel menschlicher embryonaler Stammzellen (hESCs), und ihre Fähigkeit, sich in jeden Zelltyp zu differenzieren, macht sie für revolutionäre Behandlungen und für die wissenschaftliche Grundlagenforschung so interessant.

Stammzellen, die sich von anderen Zelltypen im Körper unterscheiden, besitzen zwei Schlüsseleigenschaften:
die Fähigkeit zur unbegrenzten Selbsterneuerung (bei den meisten Typen) und die Fähigkeit, sich in spezialisierte Zellen zu differenzieren.
Auf der Grundlage ihrer Herkunft und ihres Differenzierungspotenzials lassen sich Stammzellen in zwei Hauptkategorien einteilen:
embryonale Stammzellen und adulte Stammzellen.

Adulte Stammzellen können in die Pluripotenz induziert werden (induzierte pluripotente Stammzellen – iPSCs), aber das ist ein ganz anderer Bereich, der hier nicht behandelt wird. Darüber hinaus werden neue Techniken der zellulären Reprogrammierung, die für den Prozess der Transdifferenzierung angepasst wurden, d. h. die Fähigkeit von Zellen, direkt von einem spezialisierten Zelltyp zu einem anderen zu wechseln, manchmal ohne Umkehrung in eine weniger spezialisierte Zelle, hier nicht berücksichtigt.

Wir werden uns nur mit Zellen befassen, die direkt von menschlichen IVF-Embryonen stammen , d. h. mit Zellen, die dank der Großzügigkeit von IVF-Patienten entstanden sind, die ihre Embryonen für die Forschung gespendet haben, obwohl ihre ursprüngliche Motivation darin bestand, eine Lösung für ihre eigene Unfruchtbarkeit oder das Risiko der Übertragung einer genetischen Krankheit zu finden.

Dank der Bemühungen dieser selbstlosen Menschen sind Stammzellen in den Bereichen der regenerativen Medizin und der biomedizinischen Forschung von zentraler Bedeutung geworden. Gerade die Einzigartigkeit ihrer Eigenschaften wirft die relevantesten ethischen Fragen auf.

Das heißt, jeder Embryo ist potenziell ein menschliches Leben und verdient daher die Würde und den Respekt, die ein solcher Status erfordert. IVF-Embryonen und die aus ihnen gewonnenen Stammzellen sind zweifellos außerordentlich wertvoll für die Forschung und potenzielle Therapien, aber das Gleichgewicht zwischen ihrem potenziellen Nutzen und den verständlichen ethischen Bedenken, die ihre Verwendung aufwirft, ist heikel. Sicher ist nur, dass nicht alle damit einverstanden sein werden.

Gewinnung humaner embryonaler Stammzellen (hESCs)

Alle hESCs beginnen ihr Leben in der IVF-Klinik.

Menschliche Eizellen werden durch ultraschallgesteuerte Aspiration aus dem Eierstock entnommen.
Sobald sie Spermien ausgesetzt oder injiziert werden, entwickelt sich ein Teil von ihnen zu einer einzelligen Zygote mit einer einzigartigen genetischen Konstitution. Aus einer Zelle werden zwei, aus zwei werden vier, aus vier werden acht und innerhalb weniger Tage bildet sich eine kleine Kugel, die „Morula“ genannt wird (derselbe Begriff wird für eine Himbeer- oder Brombeerfrucht verwendet).

Das erste Differenzierungsstadium tritt etwa am fünften Tag nach der Befruchtung ein, wenn etwa die Hälfte der Embryonen eine „innere Zellmasse“ bildet – das ist genau das, was der Name vermuten lässt: ein Zellball in der Mitte. Sie ist von einer hohlen Zellkugel, dem Trophektoderm, umgeben, und der Rest der „Leere“ wird von einem flüssigkeitsgefüllten Hohlraum, dem Blastocoel, eingenommen. Die innere Zellmasse könnte, wenn sie eingepflanzt wird, zu einem Baby werden, und das Trophektoderm würde zur Plazenta werden.

hESCs werden von einem erfahrenen Embryologen isoliert, indem er die innere Zellmasse mikromanipuliert und in eine Kulturschale gibt.
Von dort aus übernehmen die Zellbiologen, die ihr Wissen über Entwicklungsprozesse nutzen, um die Zellen auf die für ihre spezifischen Anwendungen geeigneten Differenzierungswege zu schicken. hESC wachsen in der Regel in kompakten Kolonien auf Feederschichten von Fibroblasten, die die extrazelluläre Matrix für die Zellanhaftung produzieren und das Kulturmedium mit parakrinen Faktoren konditionieren.

Proteinsubstrate (z. B. Matrigel, Laminin, Vitronectin) und synthetische Matrizen können ebenfalls für die Zellgewinnung und/oder -kultur verwendet werden. hESCs können sich unbegrenzt vermehren und dabei ihre pluripotenten Eigenschaften beibehalten. Diese Kombination aus IVF und molekularer Zellbiologie hat Einblicke in die Welt der menschlichen Entwicklung, der Krankheitsmodellierung und der Arzneimittelprüfung eröffnet:

Mögliche Anwendungen von hESCs

Die Anwendungsmöglichkeiten der hESCl-Technologie sind vielfältig:

• In der regenerativen Medizin versprechen hESCs die Regeneration von geschädigtem Gewebe und Organen. Sie können beispielsweise in Herz-Kreislauf-Zellen zur Behandlung von Herzkrankheiten oder in Nervenzellen zur Reparatur von Wirbelsäulenverletzungen differenziert werden.
• Bei der Modellierung von Krankheiten und der Arzneimittelprüfung verwenden Zellbiologen hESC, um spezifische Zelltypen zu erzeugen, die Krankheiten nachahmen. Aus hESC gewonnene Kardiomyozyten werden beispielsweise zur Untersuchung von Herzrhythmusstörungen und zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten eingesetzt.
• Im Bereich der Gentherapie können hESC gentechnisch verändert werden, um Mutationen zu korrigieren, die mit genetischen Störungen einhergehen, und so eine mögliche Heilung von Krankheiten wie Mukoviszidose oder Muskeldystrophie ermöglichen.
• In der Welt der Organtransplantation könnte die Fähigkeit, Organe oder Gewebe aus hESCs zu erzeugen, dem Mangel an Spenderorganen entgegenwirken und die Wartezeiten und Abstoßungsraten bei Transplantationen verringern.
• In der Krebsforschung können hESCs zum Verständnis der Krebsbiologie beitragen, indem sie es den Forschern ermöglichen, die frühesten Stadien der Tumorbildung zu untersuchen und so neue therapeutische Angriffspunkte für Medikamente zu finden.

Es liegt daher auf der Hand, dass ein großer Teil der Zukunft der Medizin in der hESC-Forschung liegt, die Behandlungsmöglichkeiten für ein breites Spektrum von Krankheiten im Zusammenspiel mit den körpereigenen Heilungsmechanismen bietet. Sie wird grundlegende Erkenntnisse liefern, aber das Feld steht vor vielen ethischen Dilemmata, die eine Auseinandersetzung zwischen Moral und der Förderung wissenschaftlicher Innovation darstellen.

Ethische Belange

Ethische Dilemmata sind der IVF-Welt nicht fremd: Als Bob Edwards und Patrick Steptoe das erste IVF-Baby der Welt, Louise Brown, zur Welt brachten, war die Empörung in vielen Kreisen groß.

Als die Munday-Zwillinge zum ersten Mal als Ergebnis von Alan Handysides Bemühungen um die Präimplantationsdiagnostik auftauchten, wurden wir beschuldigt, „Gott zu spielen“ und „Designerbabys“ zu produzieren.

Das Konzept der rettenden Geschwister hat Filme wie „My Sister’s Keeper“ hervorgebracht, und nun bringt die Möglichkeit, ganze embryonale Genome zu sequenzieren oder die Gene von IVF-Embryonen zu bearbeiten, neue ethische Herausforderungen mit sich.

Die ethischen Probleme liegen in der Tatsache, dass die totipotente innere Zellmasse in den Augen mancher als potenzielles oder aktuelles menschliches Leben angesehen werden kann. Der Schöpfer der ersten isolierten embryonalen Stammzellen, James Thompson, sagte einmal: „Wenn Sie sich bei der Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen nicht zumindest ein bisschen unwohl fühlen, haben Sie nicht genug darüber nachgedacht“.

Aus diesem Grund haben wir beschlossen, dieses Buch als Vater-Sohn-Kombination zu schreiben. Jeder von uns hat 50 % des Genoms des anderen, das zu unterschiedlichen Anteilen bei unseren Vorfahren vorhanden war und mit etwas Glück auch bei unseren Nachkommen vorhanden sein wird.
Obwohl wir beide keine IVF-Produkte sind, waren wir beide einmal Embryonen mit inneren Zellmassen – unsere Zellen hätten als Gegenstand der hESC-Forschung ein ganz anderes Schicksal haben können.

Es werden verschiedene Argumente dafür vorgebracht, was ein menschliches Leben ausmacht: sein Potenzial, seine Lebensfähigkeit, sein Bewusstsein, seine Empfindungsfähigkeit. Eine solche Terminologie führt unweigerlich zu Kontroversen, da es keine wissenschaftliche Antwort auf diese Fragen gibt.

Gibt es ein bestimmtes Alter, in dem das Bewusstsein entsteht?
Die früheste Erinnerung eines engen Freundes ist zum Beispiel das Falten von Origami in einem Kleid im Alter von vier Jahren. Kein vernünftig denkender Mensch würde ernsthaft behaupten, dass ein Vierjähriger aufgrund seines fehlenden Bewusstseins nicht der Würde des Lebens würdig ist (falls dies stimmt), aber die Frage, wie früh in der Entwicklung wir einen Embryo oder Fötus als empfindungsfähiges Wesen betrachten sollten, ist eine interessante Frage.

Die derzeitige Gesetzgebung in vielen Ländern erlaubt die ethisch begründete Verwendung von „überzähligen“ Embryonen für die hESC-Forschung, sofern die Eltern zustimmen.

Vergleichen Sie dies, wenn Sie so wollen, mit dem Fall von Julius Hallervorden – einem Nazi-Wissenschaftler, dem Entdeckungen zugeschrieben werden, die unser Verständnis von zerebraler Lähmung und vielen Arten von Hirntumoren verbessert haben, aber er tat dies, indem er die Gehirne von bereits toten Eugenik-Opfern verwendete (die ansonsten begraben oder verbrannt worden wären).
War es falsch, diese Gelegenheit zur Erforschung des Gehirns zu nutzen?
Hatte er eine moralische Verantwortung, diese Proben zu verwenden (oder eben nicht zu verwenden) mit der Aussicht, in Zukunft mehr Leben zu retten?

Das Gebiet der Chirurgie wurde durch die fragwürdigen Praktiken von Burke und Hare, die die Friedhöfe in Edinburgh aufgruben, erheblich vorangetrieben. Es wurden zwar zwangsläufig Leben gerettet, aber die Würde des menschlichen Lebens wurde dennoch angetastet.

Aristoteles‘ Ethik als Tugend behauptet, dass die Moral auf dem Zweck beruht, d.h. ein guter Soldat ist jemand, der seine Pflichten gut erfüllt. Würde dies Hallervorden zu einem „guten Wissenschaftler“ machen und somit seine Handlungen moralisch richtig?

Andererseits können wir, wenn wir den Standpunkt der Kant’schen Deontologie einnehmen , behaupten, dass er seine Pflicht als Arzt, zuerst menschliches Leben zu erhalten (der Leitsatz des hippokratischen Eides lautet „zuerst nicht schaden“), bei der Suche nach Werkzeugen für die Forschung ignoriert hat?

Der ethische Rahmen für und gegen hECS basiert im Wesentlichen auf den folgenden Punkten:

• Der moralische Status des Embryos: hESC-Gegner argumentieren, dass menschliches Leben mit der Empfängnis beginnt, und setzen damit die Verwendung eines Embryos zur Gewinnung von hESCs mit Mord gleich. Dies ist ein Standpunkt, der von einigen religiösen Überzeugungen und philosophischen Perspektiven unterstützt wird.
• Utilitaristische Perspektive: Die Befürworter von hESC argumentieren, dass der potenzielle Nutzen von hESCs, die Linderung von Leiden und der Fortschritt wissenschaftlicher Erkenntnisse die ethischen Bedenken oft überwiegen.
• Regulierung und Richtlinien: Die ethische Aufsicht ist in der hESC-Forschung von entscheidender Bedeutung, aber die Länder haben sehr unterschiedliche Richtlinien, was weltweit zu Problemen führen könnte.
• Es gibt Alternativen: iPSCs bieten möglicherweise eine Lösung, die einige der ethischen Bedenken ausräumt.

Die Fragen zu hESCs werden jedoch nicht so bald verschwinden, da sie im Vergleich zu iPSCs eine große Rolle spielen werden, um ihre Wirksamkeit zu testen. iPSCs sind weiterhin sehr nützlich, aber nur wenige würden behaupten, dass sie für alle Anwendungen so nützlich sind wie hSECs.

Die ethische Frage der Verwendung von hESCs ist daher ein tiefer Brunnen der Ethik, auf den es keine richtige Antwort gibt. Selbst mit der zunehmenden Verwendung von iPSCs werden uns hESCs wahrscheinlich noch einige Zeit begleiten.

Technische Bedenken

hESCs sind letztlich ein fester Bestandteil der Entwicklungsbiologie. Um sie effektiv nutzen zu können, muss man jedoch genau verstehen, wie sie sich entwickeln und welche Prozesse sie durchlaufen. Trotz ihres enormen Potenzials gibt es daher noch einige Herausforderungen, die ihre breite Anwendung behindern:

Abstoßung durch das Immunsystem: Der Körper kann hESCs als fremd erkennen.
Tumorigenität: Es besteht das Risiko, dass transplantierte Stammzellen Tumore bilden, da ihre unkontrollierte Vermehrung zur Entstehung von Teratomen führen kann.
Standardisierung und Qualitätskontrolle: Damit aus hESC gewonnene Therapien wirksam sind, müssen standardisierte Verfahren für die Zellkultur, die Differenzierung und die Tests eingeführt werden. Variabilität in diesen Prozessen würde zu uneinheitlichen Ergebnissen bei klinischen Anwendungen führen.
Öffentliche Wahrnehmung und Finanzierung: Die anhaltenden Debatten über die ethischen Implikationen der hESC-Forschung können die Finanzierungsmöglichkeiten und die öffentliche Unterstützung sicherlich bremsen.

Wir als Wissenschaftler sowohl der etablierten als auch der künftigen Generation müssen daher weiterhin mit der Öffentlichkeit in Kontakt treten und sie über den potenziellen Nutzen und die ethischen Richtlinien aufklären, die für die Forschung gelten, insbesondere in Bezug auf hESCs.

Blastoide: Mehr Innovation aus dem IVF-Labor

Blastoide sind synthetische Konstrukte, die menschlichen IVF-Blastozysten ähneln; sie entwickeln sich zu einem bedeutenden Instrument in der hESC-Forschung, da sie, wie iPSCs, einige der ethischen Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung von hESCs umgehen.

Blastozysten sind hESCs ähnlicher als iPSCs, d. h. sie enthalten wichtige Signalwege, die die Zelldifferenzierung vorantreiben, und ahmen Schlüsseleigenschaften natürlicher Blastozysten wie innere Zellmasse und trophektodermähnliche Kompartimente nach.

Blastoide weisen wesentliche Merkmale auf, die für das Verständnis der Entwicklung embryonaler Stammzellen von entscheidender Bedeutung sind, z. B. für die Untersuchung der Dynamik von Zell-Zell-Interaktionen und der Etablierung von Zelllinien. Blastoide werden jedoch in der Regel nicht als Embryonen betrachtet , so dass die Blastoidforschung viele der ethischen Bedenken, die mit hESCs verbunden sind, umgehen kann.

Wie bei den hESCs verbessert die Blastoidforschung jedoch nicht nur unser Verständnis der Entwicklungsbiologie, sondern birgt auch ein großes Potenzial für innovative Anwendungen in der regenerativen Medizin, der Arzneimittelforschung und der Modellierung angeborener Krankheiten.

Durch präzise Manipulation der Bedingungen, unter denen Blastoide gebildet werden, können Wissenschaftler die Differenzierungswege gezielt steuern und so Studien zu verschiedenen Entwicklungsstörungen und Krankheiten erleichtern. Blastoide dienen als Plattform für die Erprobung von Therapien für Krankheiten, die die frühe Embryonalentwicklung beeinträchtigen.

Wenn Forscher beispielsweise die Auswirkungen bestimmter genetischer Mutationen untersuchen wollen, die mit angeborenen Störungen verbunden sind, können sie diese Mutationen in die Anfangsstadien der blastoiden Entwicklung einführen und die daraus resultierenden Phänotypen analysieren.

Diese Fähigkeit erweitert das Potenzial von Blastoiden als brauchbares Modell für das Verständnis verschiedener Krankheiten und führt zu Durchbrüchen bei gezielten Therapien.

Eine weitere vielversprechende Anwendung von Blastoiden betrifft den Bereich der regenerativen Medizin. Mit der Fähigkeit, verschiedene Zelltypen zu erzeugen, können Blastoide potenziell bei der Herstellung von Organoiden oder sogar Organgewebe für Transplantationen helfen.

Durch gezielte Differenzierung könnten die Forscher die Blastoide dazu bringen, bestimmte Gewebe zu entwickeln, was neue Wege für regenerative Strategien eröffnen würde, mit denen beschädigte Organe repariert oder degenerative Krankheiten behandelt werden könnten.

Blastoide bieten auch einen neuen Ansatz für die Vorstufen der Arzneimittelforschung. Forscher können diese Konstrukte verwenden, um die Reaktion von Medikamenten in zellulären Umgebungen zu testen, die frühen Entwicklungsstadien sehr ähnlich sind, und so den Weg für die Identifizierung von Medikamenten ebnen, die das Verhalten und die Differenzierung von Stammzellen beeinflussen können.

Dies führt zu einem verbesserten Nutzen in der Pharmazie, da die Forscher herausfinden können, welche Verbindungen bestimmte Signalwege in menschlichen Zellen wirksam fördern oder hemmen.

Blastoide stellen somit ein bahnbrechendes Instrument für die Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen dar.
Ihre ethischen Vorteile in Verbindung mit ihren hESC-ähnlichen Fähigkeiten könnten die Art und Weise, wie wir die Entwicklungsbiologie und therapeutische Interventionen angehen, tatsächlich revolutionieren.

Die Zukunft der hESC-Forschung

hESCs (und in gewissem Maße auch Blastoide) bergen ein immenses Potenzial, das wir als Wissenschaftler gerade erst zu nutzen beginnen.

In Verbindung mit Editing und verbesserten Techniken des Tissue-Engineering haben hESCs ein großes Potenzial für:

• Personalisierte Medizin: Patientenspezifische Stammzelllinien, die auf einzigartige genetische Profile ausgerichtet sind, ermöglichen maßgeschneiderte Therapien, die Abstoßungsreaktionen minimieren und die Wirksamkeit erhöhen.
• Internationale Forschungszusammenarbeit: Globale Kooperationen beschleunigen Forschungs- und Normungsprozesse und erleichtern den Austausch von Wissen und Techniken, die zu schnelleren Fortschritten in diesem Bereich führen können.
• Integration mit anderen Technologien: Die Kombination der hESC-Forschung mit anderen aufkommenden Technologien wie künstlicher Intelligenz und Bioinformatik könnte die Art und Weise revolutionieren, wie Kliniker und Wissenschaftler Krankheiten und Behandlungsprotokolle angehen.
• Fortgesetzter ethischer Dialog: Neben dem öffentlichen Engagement und einem transparenten Diskurs ist eine kontinuierliche Diskussion über die ethischen Überlegungen im Zusammenhang mit der Verwendung von hESC von entscheidender Bedeutung. Nur so können wir die Komplexität der ethischen Implikationen der Stammzellenforschung bewältigen.

Fazit

Humane embryonale Stammzellen (hESCs) sind eines der faszinierendsten und umstrittensten Gebiete der heutigen biomedizinischen Forschung. Ihre Fähigkeit, die Medizin durch regenerative Behandlungen, Krankheitsmodellierung und Medikamententests zu verändern, ist unbestreitbar.

Diese vielversprechenden Aussichten müssen jedoch gegen die tiefgreifenden ethischen Dilemmata bezüglich des moralischen Status von Embryonen abgewogen werden.

Mit dem Fortschreiten der Forschung wird das Aufkommen alternativer Stammzellquellen, iPSCs, Transdifferenzierung und Blastoide, unweigerlich bestimmte ethische Bedenken entkräften und gleichzeitig ähnliche Vorteile bieten. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese ein „Allheilmittel“ sind, und hESCs werden weiterhin ein kritischer Untersuchungsgegenstand sein, der einen ständigen Dialog zwischen Wissenschaftlern, Ethikern und der Öffentlichkeit über die Zukunft dieser Technologie und ihre gesellschaftlichen Auswirkungen auslösen wird.

Das Erfassen und Bewältigen dieser komplexen Zusammenhänge wird dazu beitragen, die Richtung der medizinischen Praxis zu bestimmen, mit dem Potenzial, Millionen von Menschen durch bahnbrechende Therapien und ein besseres Verständnis der menschlichen Biologie zu beeinflussen.

Der Bereich der hESC-Forschung begann im IVF-Labor und bleibt bis heute dynamisch. Ihre Entwicklung wird zweifellos den Kurs der medizinischen Wissenschaft bei Professoren, Studenten und weiteren Generationen prägen.

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Short Biographie Prof. Dr. Darren Griffen

Darren Griffin ist Professor für Genetik an der Universität von Kent und spezialisiert auf Zytogenetik und Reproduktionsgenetik. Seine Forschungsschwerpunkte sind Chromosomenbiologie, Fruchtbarkeit und genetische Präimplantationsdiagnostik. Als prominente Persönlichkeit in seinem Fachgebiet hat Professor Griffin zahlreiche wissenschaftliche Veröffentlichungen verfasst und engagiert sich aktiv in der Wissenschaftskommunikation und -bildung. Er ist auch mit UniversityTech.io verbunden und trägt zu Fortschritten an der Schnittstelle von Genetik und Technologie bei.