Perspectives du laboratoire de FIV

Rédigé par le professeur Darren Griffin et Guy Griffin

Professeur de recherche : University College London, University of Kent, Royal Veterinary College London et licence en biochimie, University of Southampton

Le monde de la FIV (fécondation in vitro) et de la génétique s’intéresse principalement au diagnostic des maladies génétiques chez les embryons humains. D’une manière générale, nous étudions et mettons en œuvre de nouvelles méthodes de diagnostic des maladies. Nous nous demandons si nous devons séquencer des génomes entiers, si nous sommes accusés de « jouer à Dieu » en créant des « bébés sur mesure » et si nous devons manipuler les gènes des embryons humains. Un domaine qui touche notre conscience de temps en temps est celui des cellules souches embryonnaires humaines (CSEh).

Que sont les cellules souches ?

Les cellules souches sont indifférenciées et leur intérêt pour la recherche et la médecine est qu’elles ont le grand potentiel de devenir de nombreux types de cellules spécialisées.

De nombreux termes sont utilisés pour les décrire, notamment « totipotent », qui signifie la capacité de se transformer en n’importe quel type de cellule du corps humain, y compris le placenta, « pluripotent », qui signifie la capacité de se transformer en la plupart des types de cellules humaines, ou « multipotent », qui signifie la capacité de se transformer en un nombre raisonnablement élevé de types de cellules.

Chacun de ces termes dénote, par définition, une gamme et une utilité plus restreintes, mais les termes « totipotent et pluripotent », ainsi que « pluripotent et multipotent » sont parfois utilisés de manière interchangeable.

Les embryons humains issus de la FIV sont essentiellement une boule de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) et leur capacité à se différencier en n’importe quel type de cellule est ce qui alimente leur intérêt pour des traitements révolutionnaires et pour la recherche scientifique fondamentale.

Les cellules souches, distinctes des autres types de cellules de l’organisme, possèdent deux qualités essentielles :
la capacité de s’auto-renouveler indéfiniment (pour la plupart des types) et la capacité de se différencier en cellules spécialisées.
En fonction de leur origine et de leur potentiel de différenciation, les cellules souches peuvent être classées en deux catégories principales :
les cellules souches embryonnaires et les cellules souches adultes.

Les cellules souches adultes peuvent être induites en pluripotence (cellules souches pluripotentes induites – iPSC), mais il s’agit d’un domaine entièrement différent qui n’est pas abordé ici. En outre, les nouvelles techniques de reprogrammation cellulaire qui ont été adaptées au processus de transdifférenciation, la capacité des cellules à passer directement d’un type de cellule spécialisée à un autre, parfois sans retour à une cellule moins spécialisée, ne sont pas abordées ici.

En effet, nous ne nous intéresserons qu’aux cellules directement dérivées d’embryons humains de FIV ; concrètement, il s’agit de cellules générées grâce à la générosité de patients ayant fait don de leurs embryons à la recherche, alors que leur motivation initiale était d’essayer de trouver une solution à leur propre infertilité ou au risque de transmission d’une maladie génétique.

Grâce aux efforts de ces personnes désintéressées, les cellules souches sont devenues essentielles dans les domaines de la médecine régénérative et de la recherche biomédicale. C’est le caractère unique de leurs propriétés qui soulève les questions éthiques les plus pertinentes.

En d’autres termes, chaque embryon est potentiellement une vie humaine et mérite donc la dignité et le respect qu’un tel statut exige. Les embryons de FIV et les cellules souches qui en sont dérivées sont sans aucun doute extraordinairement précieux pour la recherche et les thérapies potentielles, mais l’équilibre entre leur bénéfice potentiel et les préoccupations éthiques compréhensibles que leur utilisation soulève est délicat. La seule certitude est que tout le monde ne sera pas d’accord.

Obtention de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh)

Toutes les CSEh commencent leur vie dans une clinique de FIV.

Les ovules humains sont prélevés dans l’ovaire par aspiration guidée par échographie.
Une fois qu’elles sont exposées à du sperme ou qu’on leur en injecte, une partie d’entre elles se transforment en un zygote unicellulaire doté d’une constitution génétique unique. Une cellule devient deux, deux deviennent quatre, quatre deviennent huit et, en quelques jours, une petite boule appelée « morula » (le même terme est utilisé pour un fruit de framboise ou de mûre) se forme.

Le premier stade de différenciation se produit vers le cinquième jour après la fécondation, lorsqu’environ la moitié des embryons forment une « masse cellulaire interne », c’est-à-dire, comme son nom l’indique, une boule de cellules au centre. Elle est entourée d’une boule creuse de cellules appelée trophectoderme, et le reste du « vide » est occupé par une cavité remplie de liquide appelée blastocœle. La masse cellulaire interne pourrait, si elle était implantée, devenir un bébé et le trophectoderme deviendrait le placenta.

Les CSEh sont isolées par un embryologiste expérimenté, qui procède à une micromanipulation de la masse cellulaire interne et la place dans une boîte de culture.
Les CSEh se développent généralement en colonies compactes sur des couches nourricières de fibroblastes, qui produisent la matrice extracellulaire nécessaire à l’attachement des cellules et conditionnent le milieu de culture avec des facteurs paracrines.

Des substrats protéiques (par exemple, matrigel, laminine, vitronectine) et des matrices synthétiques peuvent également être utilisés pour la dérivation et/ou la culture des cellules. Les CSEh peuvent proliférer indéfiniment, tout en conservant leurs caractéristiques pluripotentes. La combinaison de la FIV et de la biologie cellulaire moléculaire a ouvert des perspectives dans les domaines du développement humain, de la modélisation des maladies et des essais de médicaments :

Applications potentielles des CSEh

Les applications de la technologie hESCl sont vastes :

• En médecine régénérative , les CSEh sont prometteuses pour la régénération des tissus et des organes endommagés. Par exemple, elles peuvent être différenciées en cellules cardiovasculaires pour traiter les maladies cardiaques ou en cellules neurales pour réparer les lésions de la colonne vertébrale.
• Dans le cadre de la modélisation des maladies et des essais de médicaments, les biologistes cellulaires utilisent les CSEh pour créer des types de cellules spécifiques qui imitent les maladies. Par exemple, les cardiomyocytes dérivés des CSEh sont utilisés pour étudier des pathologies telles que les arythmies cardiaques et pour tester la sécurité et l’efficacité des médicaments.
• Dans le domaine de la thérapie génique, les CSEh peuvent être génétiquement modifiées pour corriger des mutations associées à des troubles génétiques, ce qui pourrait permettre de guérir des maladies telles que la mucoviscidose ou la dystrophie musculaire.
• Dans le domaine de la transplantation d’organes, la possibilité de créer des organes ou des tissus à partir de CSEh pourrait permettre de remédier à la pénurie d’organes provenant de donneurs, en réduisant les délais d’attente et les taux de rejet associés aux greffes.
• Dans la recherche sur le cancer, les CSEh peuvent aider à comprendre la biologie du cancer en permettant aux chercheurs d’étudier les premiers stades de la formation des tumeurs et d’identifier ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques.

Il est donc très clair qu’une grande partie de l’avenir de la médecine réside dans la recherche sur les CSEh, qui offre des possibilités de traitement pour un large éventail de maladies en tandem avec les mécanismes de guérison propres à l’organisme. Elle apportera des connaissances fondamentales, mais le domaine est confronté à de nombreux dilemmes éthiques, posant un problème entre la moralité et la promotion de l’innovation scientifique.

Préoccupations éthiques

Le monde de la FIV n’est pas étranger aux dilemmes éthiques : Lorsque Bob Edwards et Patrick Steptoe ont mis au monde le premier bébé issu d’une FIV, Louise Brown, de nombreuses voix se sont élevées pour exprimer leur indignation.

Lorsque les jumelles Munday sont apparues pour la première fois grâce aux efforts d’Alan Handyside en matière de diagnostic génétique préimplantatoire, nous avons été accusés de « jouer à Dieu » et de produire des « bébés sur mesure ».

Le concept de frères et sœurs sauveurs a donné naissance à des films tels que « My Sister’s Keeper ». Aujourd’hui, la possibilité de séquencer des génomes embryonnaires entiers ou de modifier les gènes d’embryons issus de fécondation in vitro pose de nouveaux défis éthiques.

Les problèmes éthiques résident dans le fait que la masse cellulaire interne totipotente peut être considérée, aux yeux de certains, comme une vie humaine potentielle ou actuelle. Le créateur des premières cellules souches embryonnaires isolées, James Thompson, a déclaré un jour : « Si la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines ne vous met pas au moins un peu mal à l’aise, c’est que vous n’y avez pas suffisamment réfléchi ».

C’est pour cette raison que nous avons décidé de rédiger ce document en tant que combinaison père-fils. Nous partageons chacun 50 % de notre génome, dont des proportions variables étaient présentes chez nos ancêtres et le seront, avec un peu de chance, chez nos descendants.
Bien que nous ne soyons pas issus d’une FIV, nous avons tous deux été des embryons avec des masses cellulaires internes – nos cellules auraient pu avoir un destin très différent en tant que sujet de recherche sur les CSEh.

Différents arguments sont proposés pour expliquer ce qui rend une vie humaine significative : son potentiel, sa viabilité, sa conscience, sa sensibilité. Cette terminologie introduit inévitablement une controverse dans l’argumentation, car il n’y a pas de réponse scientifique à ces questions.

Y a-t-il un âge défini pour l’émergence de la conscience ?
Par exemple, le premier souvenir d’une amie proche est le pliage d’origami dans une robe à l’âge de quatre ans. Aucune personne sensée ne suggérerait sérieusement qu’un enfant de quatre ans ne mérite pas la dignité de la vie en raison de son absence de conscience (si cela est vrai), mais la question de savoir à quel stade du développement nous devrions considérer un embryon ou un fœtus comme un être sensible est intrigante.

La législation en vigueur dans de nombreux pays autorise, avec le consentement des parents, l’utilisation éthiquement justifiée d’embryons « surnuméraires » pour la recherche sur les CSEh.

Comparez cela, si vous le souhaitez, avec le cas de Julius Hallervorden, un scientifique nazi à qui l’on attribue des découvertes qui ont fait progresser notre compréhension de l’infirmité motrice cérébrale et de nombreux types de cancer du cerveau , mais il l’a fait en utilisant le cerveau de victimes de l’eugénisme déjà mortes (qui auraient autrement été enterrées ou incinérées).
A-t-il eu tort de saisir cette occasion de faire des recherches sur le cerveau ?
Avait-il la responsabilité morale d’utiliser ces échantillons (ou même de ne pas les utiliser) dans la perspective de sauver d’autres vies à l’avenir ?

Les pratiques douteuses de Burke et Hare, qui consistaient à déterrer les cimetières d’Édimbourg, ont, dit-on, fait progresser de manière significative le domaine de la chirurgie. Des vies ont inévitablement été sauvées, mais la dignité de la vie humaine a néanmoins été atteinte.

L‘éthique comme vertu d’Aristote affirme que la moralité est basée sur la finalité, c’est-à-dire qu’un bon soldat est celui qui accomplit bien son devoir. Cela ferait-il de Hallervorden un « bon scientifique » et donc de ses actions des actes moralement corrects ?

D’autre part, si nous adoptons le point de vue de la déontologie kantienne, nous pouvons affirmer qu’il a ignoré son devoir de médecin de préserver d’abord la vie humaine (le principe directeur du serment d’Hippocrate est « d’abord ne pas nuire ») dans la recherche d’outils pour la recherche ?

Pour l’essentiel, le cadre éthique pour et contre les SSEH s’articule autour des éléments suivants :

• Le statut moral de l’embryon : les opposants aux CSEh soutiennent que la vie humaine commence dès la conception, assimilant ainsi l’utilisation d’un embryon pour les CSEh à un meurtre. Ce point de vue est soutenu par certaines croyances religieuses et perspectives philosophiques.
• La perspective utilitaire : Les partisans des CSEh soutiennent que les avantages potentiels des CSEh, l’allègement des souffrances et l’avancement des connaissances scientifiques l’emportent souvent sur les préoccupations éthiques.
• Réglementation et lignes directrices : la surveillance éthique est cruciale dans la recherche sur les CSEh, mais les lignes directrices varient considérablement d’un pays à l’autre, ce qui pourrait poser des problèmes à l’échelle mondiale.
• Des alternatives existent : Les iPSC offrent potentiellement une solution qui atténue certaines des préoccupations éthiques.

Les questions relatives aux CSEh ne disparaîtront pas de sitôt, car elles joueront un rôle important dans les comparaisons avec les CSEi afin de tester leur efficacité. Les CSEi continuent d’être extrêmement utiles, mais rares sont ceux qui prétendent qu’elles sont encore aussi utiles que les CSEh pour toutes les applications.

La question éthique de l’utilisation des CSEh est donc un puits profond d’éthique sans réponse correcte. Même avec l’utilisation croissante des iPSC, les CSEh resteront probablement parmi nous pendant un certain temps.

Préoccupations techniques

Les CSEh font partie intégrante de la biologie du développement. Toutefois, pour pouvoir les utiliser efficacement, il faut vraiment comprendre comment elles se développent et quels sont les processus qu’elles traversent. C’est pourquoi, malgré leur vaste potentiel, ils doivent encore relever plusieurs défis qui entravent actuellement leur application à grande échelle :

Rejet immunitaire : l’organisme peut reconnaître les CSEh comme étrangères.
Tumorigénicité : Il existe un risque que les cellules souches transplantées forment des tumeurs, leur prolifération incontrôlée pouvant conduire au développement de tératomes.
Normalisation et contrôle de qualité : pour que les thérapies dérivées des CSEh soient efficaces, il est essentiel d’établir des processus normalisés pour la culture, la différenciation et l’essai des cellules. La variabilité de ces processus entraînerait des résultats incohérents dans les applications cliniques.
Perception du public et financement : Les débats en cours sur les implications éthiques de la recherche sur les CSEh peuvent certainement ralentir les possibilités de financement et le soutien du public.

En tant que scientifiques de la génération actuelle et de la génération future, nous devons donc continuer à nous engager auprès du public, en l’informant des avantages potentiels et des lignes directrices éthiques qui régissent la recherche, en particulier en ce qui concerne les CSEh.

Blastoïdes : Plus d’innovations en provenance du laboratoire de FIV

Les blastoïdes sont des constructions synthétiques ressemblant à des blastocystes humains issus d’une FIV ; ils apparaissent comme un outil important dans la recherche sur les CSEh car, à l’instar des CSEi, ils permettent de contourner certaines des questions éthiques liées à l’utilisation des CSEh.

Les blastiods ressemblent davantage aux CSEh qu’aux CSPi, c’est-à-dire qu’ils contiennent d’importantes voies de signalisation qui régissent la différenciation cellulaire et imitent les principales propriétés des blastocystes naturels, telles que la masse cellulaire interne et les compartiments de type trophectoderme.

Les blastoïdes présentent des caractéristiques essentielles qui sont cruciales pour comprendre comment les cellules souches embryonnaires se développent, par exemple pour étudier la dynamique des interactions cellule-cellule et l’établissement des lignées cellulaires. Toutefois, les blastoïdes ne sont généralement pas considérés comme des embryons et la recherche sur les blastoïdes permet donc d’éviter bon nombre des problèmes éthiques associés aux CSEh.

Cependant, comme pour les CSEh, la recherche sur les blastoïdes permet non seulement d’améliorer notre compréhension de la biologie du développement, mais offre également un grand potentiel d’applications innovantes en médecine régénérative, en découverte de médicaments et en modélisation des maladies congénitales.

Grâce à une manipulation précise des conditions de formation des blastoïdes, les scientifiques peuvent adapter les voies de différenciation, ce qui facilite les études sur divers troubles du développement et maladies. Les blastoïdes servent de plateforme pour tester des thérapies pour des conditions affectant le développement embryonnaire précoce.

Par exemple, si les chercheurs souhaitent examiner l’impact de mutations génétiques spécifiques liées à des troubles congénitaux, ils peuvent introduire ces mutations dans les stades initiaux du développement des blastoïdes et analyser les phénotypes qui en résultent.

Cette capacité élargit le potentiel des blastoïdes en tant que modèle viable pour la compréhension de diverses maladies, ce qui permettra de réaliser des percées dans le domaine des thérapies ciblées.

Une autre application prometteuse des blastoïdes concerne le domaine de la médecine régénérative. Grâce à leur capacité à générer différents types de cellules, les blastoïdes peuvent potentiellement contribuer à la fabrication d’organoïdes ou même de tissus d’organes destinés à la transplantation.

Grâce à une différenciation ciblée, les chercheurs pourraient amener les blastoïdes à développer des tissus spécifiques, ce qui ouvrirait de nouvelles voies à des stratégies de régénération susceptibles de réparer des organes endommagés ou de traiter des maladies dégénératives.

Les blastoïdes constituent également une nouvelle approche pour les étapes préliminaires de la découverte de médicaments. Les chercheurs peuvent utiliser ces constructions pour tester les réponses aux médicaments dans des environnements cellulaires qui ressemblent étroitement aux premiers stades de développement, ouvrant ainsi la voie à l’identification de médicaments susceptibles d’avoir un impact sur le comportement et la différenciation des cellules souches.

Cela permet d’améliorer l’utilité des produits pharmaceutiques, car les chercheurs peuvent découvrir quels composés favorisent ou inhibent efficacement certaines voies dans les cellules humaines.

Les blastoïdes représentent donc un outil révolutionnaire dans la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines.
Leurs avantages éthiques, combinés à leurs capacités similaires à celles des CSEh, pourraient en fait révolutionner la façon dont nous abordons la biologie du développement et les interventions thérapeutiques.

L’avenir de la recherche sur les CSEh

Les CSEh (et, dans une certaine mesure, les blastoïdes) recèlent d’immenses promesses que, en tant que scientifiques, nous commençons à peine à exploiter.

Associées à des techniques d’édition et d’ingénierie tissulaire améliorées, les CSEh ont un grand potentiel de développement :

• Médecine personnalisée : des lignées de cellules souches spécifiques au patient qui répondent à des profils génétiques uniques, permettant des thérapies sur mesure qui minimisent les rejets et améliorent l’efficacité.
• Recherche internationale en collaboration : Les collaborations mondiales accélèrent les processus de recherche et de normalisation, facilitant le partage des connaissances et des techniques qui peuvent conduire à des avancées plus rapides dans le domaine.
• Intégration avec d’autres technologies : La combinaison de la recherche sur les CSEh avec d’autres technologies émergentes, telles que l’intelligence artificielle et la bio-informatique, pourrait révolutionner la manière dont les cliniciens et les scientifiques abordent les maladies et les protocoles de traitement.
• Poursuite du dialogue éthique : Des discussions continues sur les considérations éthiques entourant l’utilisation des CSEh seront cruciales, tout comme l’engagement du public et un discours transparent. Ce n’est qu’ainsi que nous pourrons surmonter les difficultés liées aux implications éthiques de la recherche sur les cellules souches.

Conclusion

Les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) constituent l’un des domaines les plus intrigants et les plus controversés de la recherche biomédicale contemporaine. Leur capacité à transformer la médecine par des traitements régénératifs, la modélisation des maladies et l’essai de médicaments est indéniable.

Toutefois, ces perspectives extrêmement prometteuses doivent être mises en balance avec les profonds dilemmes éthiques concernant le statut moral des embryons.

Au fur et à mesure que la recherche progresse, l’émergence de sources alternatives de cellules souches, les iPSC, la transdifférenciation et les blastoïdes, atténuera inévitablement certaines préoccupations éthiques tout en offrant des avantages similaires. Malgré cela, il est peu probable que ces sources constituent une panacée et les CSEh continueront d’être un sujet de recherche essentiel, suscitant un dialogue permanent entre les scientifiques, les éthiciens et le public concernant l’avenir de cette technologie et ses implications sociétales.

Saisir et traiter ces complexités contribuera à définir l’orientation de la pratique médicale, avec le potentiel d’affecter des millions d’individus grâce à des thérapies révolutionnaires et à une meilleure compréhension de la biologie humaine.

Le domaine de la recherche sur les CSEh a débuté dans les laboratoires de FIV et reste dynamique à ce jour. Son évolution façonnera sans aucun doute le cours de la science médicale pour les professeurs, les étudiants de premier cycle et les générations à venir.

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Biographie courte du professeur Darren Griffen

Darren Griffin est professeur de génétique à l’université du Kent, spécialisé dans la cytogénétique et la génétique de la reproduction. Ses recherches portent sur la biologie des chromosomes, la fertilité et le diagnostic génétique préimplantatoire. Figure éminente dans son domaine, le professeur Griffin est l’auteur de nombreuses publications scientifiques et participe activement à la communication et à l’éducation scientifiques. Il est également associé à UniversityTech.io, contribuant aux avancées à l’intersection de la génétique et de la technologie.