Kronik iskemide ArtAssist ve G-CSF kullanılarak doku düzeyinde revaskülarizasyon için klinik ve moleküler bir vaka
yazan DARWIN ETON MD, FACS, DFSVS, ORCID# 0000-0001-6732-1413
Baş Bilim ve Tıp Sorumlusu, Vasogenesis Inc, 32 Marshal St., Boston MA 02446 ABD
Finansman bilgileri: Warren H. ve Clara Cole Vakfı; Cures Within Reach; Chicago Üniversitesi Cerrahi Bölümü
İçindekiler Tablosu
Kronik İskemide Neovaskülarizasyonun Başarısız Olmasının Nedenleri ve Çözüm Yolları
Kronik iskemi hastalarında neovaskülarizasyonun (NV) kinetiğini iyileştirmeyi amaçlayan, terapötik kök hücre temelli bir strateji test edildi. Bu strateji, arteriyel hastalığın ilerlemesi sırasında ortaya çıkan NV’nin hemodinamik ve hücresel engellerini aşmak için tasarlandı. https://doi.org/10.1002/term.3284
NV, doğanın arteriyel tıkayıcı hastalığın kaudalindeki iskemik dokuya kan akışını iyileştiren normal mekanizmadır. Vasküler biyologlar ve hematologlar, bu mekanizmanın birçok unsurunu aydınlatmıştır. Bunlar, stratejimizin geliştirilmesine katkıda bulunmuştur.
Vasküler Onarımın İki Temel Unsuru: Arteriyogenez ve Anjiyogenez
NV iki sürece ayrılabilir.
Arteriogenez, kollateral arterlerin çapında ve sayısında meydana gelen büyümedir. Tıkalı bir büyük arterin (ana cadde) çevresinde ağ oluşturan arter dallarının (yan sokaklar) lümen yüzeyini kaplayan endotel hücreleri üzerindeki kesme geriliminin artmasıyla başlar.
Anjiyogenez, iskemik dokudaki hücrelere oksijenli besleyici kan akışını sağlayan arteriyoller ve kılcal damarların ve metabolizmanın atık ürünlerini temizleyen venüllerin hipoksiye bağlı büyümesidir. Anjiyografik olarak, arteriyogenez “tirbuşon” şeklindeki kollateral arterler olarak görüntülenir ve anjiyogenez dokuda kızarıklık olarak görünür. Her ikisi de iskemik dokudan kontrast geçişini hızlandırır.
İstanbul’da Ameliyatsız Uzuv Kurtarma: Kompresyon Tedavisinde Bir Çığır Açan Gelişme
Bir dizi engel ortaya çıktığı için NV etkili bir şekilde gerçekleşemez. İskemi, oksijenli besleyici kan akışının ulaştırılmasını ve toksik metabolitlerin temizlenmesini bozarak biyosentetik mikro ortamı zehirler.
Yerel tamponlama kapasitesi aşıldığında, ortaya çıkan asidoz protein denatürasyonunu hızlandırır ve hücre zarı geçirgenliğini değiştirir. NV’yi teşvik etmek için bugüne kadar tasarlanan stratejilerin bir eksikliği, öncelikle iskemik biyoçevrenin iyileştirilememesidir.
Ayrıca, bu stratejiler, arteriyogeneze yol açan endotel hücre aktivasyonunu başlatmak için gerekli olan ciddi şekilde zayıflamış endotel kesme gerilmesini ele almamıştır. Bu, kollateral arter akışını ciddi şekilde zayıflatan çok seviyeli arteriyel tıkayıcı hastalığı olan hastalarda özellikle önemlidir.
Ek olarak, iskemik dokudaki stres altındaki hücreler, vücuttaki progenitör hücrelerin nişlerine venöz dönüş yoluyla taşınarak bu yararlı hücreleri aktive edilmiş endotelyuma geri çağırmak için önemli sinyal proteinleri (örn. SDF-1α) salgılar.
Kötü kan akışı sadece sinyal protein sentezini ve yayılmasını bozmakla kalmaz, aynı zamanda harekete geçirilen hücrelerin hedef dokuya geri taşınmasını da zayıflatır. Arteriyel tıkayıcı hastalığın direnci, kan akışının yön değiştirmesine ve hücrelerin iskemik doku dışında her yere birikmesine neden olur.
ArtAssist Cihazı Neovaskülarizasyonu Nasıl Destekler?
Oksijenli besleyici arteriyel akışı iyileştirmek, toksik metabolitleri temizlemek, endotel kesme gerilimi uyarısı sağlamak ve yararlı proteinlerin ve hücrelerin yayılmasını ve dağıtımını iyileştirmek, iskemik doku kalpten uzaklaştıkça giderek daha önemli hale gelir. Kronik uzuv tehdit edici iskemi (CLTI) hastalarında, tüm bu engelleri ortadan kaldırmak için baldır, ayak bileği ve ayağa dışarıdan pulsatil mekanik kuvvet uygulayan bir cihaz kullandık (ArtAssist cihazı, ACI Medical (San Marcos, CA)).
G-CSF ile Kök Hücre Mobilizasyonu: Kan Akışını Doğal Yollarla Artırma
NV, büyük ölçüde progenitör hücre hattından ve enflamatuar hücrelerden (monositler gibi) türetilen hücresel unsurlar tarafından düzenlenir.
İleri yaş, diyabet ve şiddetli vasküler hastalığı olan hastalarda, NV’nin önündeki en büyük engel, dolaşımdaki progenitör hücrelerin sayısının ve işlevinin azalmasıdır. Bu nedenle, yararlı progenitör hücrelerin ve monositlerin kullanılabilirliğini de iyileştiremedikçe, biyosentetik mikro ortamı iyileştirmek NV’yi iyileştirmek için tek başına yeterli değildir.
Bu engeli, kök hücre tedavisinde hematopoietik ve progenitör hücre mobilizasyonunu ve bağışıklık sisteminin güçlendirilmesini sağlamak için yaygın olarak kullanılan Granülosit Koloni Stimülan Faktör (G-CSF) ile aşmaya karar verdik. ArtAssist cihazını günde en az 3 saat (otururken) takan CLTI hastalarına, 72 saatte bir 10 doz olmak üzere yeni bir dozajda (7-10 mcg/kg) Neupogen (amgen Inc) kullandık.
Seçenek Kalmayan Hastalarda Uzuv Kurtarma Başarısı
Tedavi edilen CLTI hastaları, geleneksel revaskülarizasyon seçenekleri (cerrahi baypas, anjiyoplasti, aterektomi, lazerle yeniden kanallaştırma) tükenmiş olan “seçenek kalmamış” CLTI hastaları olarak değerlendirildi.
Büyük amputasyon yerine tedavi edildiler. İlk tedavi edilen hastalarda uzuv kurtarma ve iskemik yaraların iyileşmesi, anjiyografik olarak arteriyogenez, anjiyogenez ve en şaşırtıcı şekilde, daha önce belgelenmiş segmental arteriyel oklüzyonun rekanalizasyonunun kanıtlanmasına yol açtı.
Bu, plazmin (fibrinolizi tetikleyen) ve fibrin yıkım ürünleri (fibrinolizi geçiren trombüs tarafından üretilen) ile bir dizi pro-anjiyojenik proteinin plazma düzeylerinin ölçülmesine yol açtı. Bu Enzim Bağlı İmmünosorbant Testleri (ELISA), kök hücre destekli yaklaşımımızın gerçekten NV’ye yol açtığını ve NV’nin önündeki bir başka büyük engeli, yani kronik trombu (https://doi.org/10.1002/term.3284) aştığını doğruladı.
Neovaskülarizasyonun Klinik ve Moleküler Kanıtları
NV’de rol oynayan hücresel ve moleküler unsurların ve bunların bu umut verici NV stratejisiyle ilgisinin ayrıntılı bir incelemesi https://doi.org/10.1016/j.jvsvi.2025 adresinde bulunabilir. 100190 adresinde, hücresel katılımcıların her birinin (endotel, progenitör hücreler, nötrofiller, monositler vb.) hastalarımız üzerinde gerçekleştirdiğimiz ayrıntılı moleküler ve sitometri testlerinden elde edilen gözlemleri açıklamaya nasıl katkıda bulundukları vurgulanmaktadır.
Bu veriler, kan akışının iyileştiğine dair hemodinamik ve anjiyografik kanıtları destekledi ve hücre tedavisinin moleküler etkisini ölçmenin (önceki NV klinik denemelerinde eksik olan) ne kadar önemli olduğunu vurguladı.
“Seçenek olmayan” CLTI hastaları, zorlu koşullara rağmen uzuvlarını kurtarmayı başardılar. Ancak, tedavimizin kan akışını iyileştirme hızı ile ileri düzey vasküler hastalığın ilerleme hızı arasında açıkça bir yarış söz konusudur.
uzuv kurtarma kan akışının iyileştirilmesine (stratejimizin amacı) bağlı olmakla birlikte, aynı zamanda ileri düzeyde ve özenli yara bakımı, sepsis yönetimi, debridman, beslenme, komorbiditeler, uyum ve travmanın önlenmesine de bağlıdır.
Bu nedenle, NV stratejisinin uygulanması, kronik iskeminin erken aşamalarında, geleneksel müdahaleler yapılmadan ve iskemik yaralar sepsis nedeniyle kapsamlı debridman gerektirecek kadar ağırlaşmadan önce en uygunudur. Geleneksel yöntemlerle revaskülarizasyon veya zorunlu cerrahi yara tedavisi için ne kadar çok ameliyat yapılırsa, anatomi o kadar fazla değişir.
Akut inflamasyon ve postoperatif fibroz, NV için potansiyel engellerdir. Bunun iyi bir örneği, akut inflamasyon ortamında nötrofillerin pro-trombotik ve anti-anjiyojenik olması, oysa akut inflamasyonun olmadığı durumlarda nötrofillerin fibrinolitik ve pro-anjiyojenik kapasiteye sahip olmasıdır.
Nötrofillerin bu bağlama bağlı aktivitesi, mutlak nötrofil sayısında geçici olarak 5-12 kat artışa neden olan G-CSF ile tedavi gören hastalarda özellikle önemlidir.
Kronik İskemide Geleneksel Müdahaleler Neden Başarısız Olur?
Geleneksel cerrahi ve endovasküler müdahaleler maliyetli ve invazivdir. Başarılı oldukları takdirde, akışın hemen yeniden sağlanması gibi bir faydası vardır.
Zayıflıkları dayanıklılıklarıdır; intimal hiperplazi ve tekrarlayan hastalıklar, orta vadede (6 ay ila 2 yıl) ve uzun vadede başarısızlığın sık görülen nedenleridir.
Önemli olarak, arteriyel akışın akut düzeltilmesi semptomları hafifletmede etkilidir, ancak aynı zamanda vasküler onarımın içsel kapasitesini de durdurur (NV).
Doku Düzeyinde Revaskülarizasyona Doğru Bir Paradigma Değişimi
Kronik iskemi tedavisinde odak noktasının akut büyük arter revaskülarizasyon stratejilerinden doku düzeyinde revaskülarizasyona kaydırılması gereken bir döneme girilmiştir.
Sonuçta, dolaşım sistemimizin gelişimi ve büyümesinde (sperm ve yumurtadan itibaren) hiçbir damar cerrahı rol oynamadı.
Doğa bunu nasıl yapacağını bilir ve tartışılan engeller süreci aşana kadar bunu etkili bir şekilde yapar.
Engellerin aşılması, gelişmiş kök hücre ve cihaz destekli tedavilerde görüldüğü gibi NV’yi geri kazandırır ve biyolojik olarak uyumlu, kalıcı damar onarımı sağlar.
Bu yeni ayakta tedavi yöntemi, günümüz müdahalelerinin çok daha az bir maliyetine sahiptir.
Dr. Darwin Eton
MD, FACS, DFSVS, emekli Damar Cerrahisi Profesörü
Vasküler Hastalıkların Tedavisinde Araştırmaları İlerleten Kişiye Verilen Onur Ödülü
Dr. Darwin Eton hakkında
Dr. Darwin Eton, MD, FACS, DFSVS, emekli damar cerrahisi profesörü ve periferik damar hastalıkları ileri klinik programları eski direktörüdür. Kariyeri boyunca Dr. Eton, damar cerrahları ve bilim insanlarının, özellikle rejeneratif ve hücresel tedaviler bağlamında iskemik patofizyolojiyi anlamalarını yeniden şekillendirmede önemli bir rol oynamıştır.
Dr. Eton’un akademik ve klinik katkıları hakkında daha fazla bilgi edinmek için haber bölümüne bakın ve şunu arayın:
“Darwin Eton MD, FACS, Vasküler Hastalıkların Tedavisinde Araştırmaları İlerletmesinden Dolayı Onurlandırıldı”
Daha ayrıntılı bilgi için lütfen şu adrese bakın:
JVS’nin yakın zamanda yayınladığı bir makale (https://doi.org/10.1016/j.jvsvi.2025.100190)
, neovaskülarizasyon ve fibrinolizin mekanizmaları ve hücresel katılımcılarının 2025 yılına ait bir özetini sunmaktadır.
Çok seviyeli arteriyel tıkanıklığın ilerlemesinden kaynaklanan kronik iskeminin ciddiyeti, Neovaskülarizasyon (NV) ile hafifletilir. Cerrahi/girişimsel prosedürlerimiz ne kadar akıllı ve gelişmiş olursa olsun, kronik iskemi hastalarımız için kalıcı, düşük riskli ve maliyet etkin çözümler elde etmeye gerçekten kararlıysak, vurguyu değiştirmemiz gerekir.
Okumaya devam edin … https://doi.org/10.1002/term.3284
Adres Yazışmalar:
Darwin Eton MD FACS DFSVS
198 Garvin Hill Rd
Woodstock VT 05091 ABD
[email protected]
Cep: 1-857-400-4023
Ücretsiz danışmanlık alın
- Rehberliğe ve güvenceye mi ihtiyacınız var?
- MedClinics'ten gerçek bir kişiyle konuşun!
- Mükemmel doktoru birlikte bulalım.