Thérapie par cellules souches pour l’ischémie chronique : Une nouvelle voie pour le sauvetage des membres

Un cas clinique et moléculaire de revascularisation au niveau des tissus à l’aide d’ArtAssist et de G-CSF dans l’ischémie chronique
by DARWIN ETON MD, FACS, DFSVS, ORCID# 0000-0001-6732-1413
Chief Science and Medical Officer, Vasogenesis Inc, 32 Marshal St., Boston MA 02446 USA

Informations sur le financement : Fondation Warren H. et Clara Cole ; Cures Within Reach ; Département de chirurgie Université de Chicago

Pourquoi la néovascularisation échoue-t-elle dans l’ischémie chronique – et comment y remédier ?

Une stratégie thérapeutique basée sur les cellules souches a été testée pour améliorer la cinétique de la néovascularisation (NV) chez les patients souffrant d’ischémie chronique. Elle a été conçue pour surmonter les obstacles hémodynamiques et cellulaires à la NV qui apparaissent au cours de l’évolution de la maladie artérielle. https://doi.org/10.1002/term.3284

Le NV est le mécanisme normal par lequel la nature améliore le flux sanguin dans le tissu ischémique caudal de la maladie occlusive artérielle. Les biologistes vasculaires et les hématologues ont élucidé un grand nombre des mécanismes impliqués. Ils ont contribué à l’élaboration de notre stratégie.

Les deux piliers de la réparation vasculaire : L’artériogenèse et l’angiogenèse

La NV peut être décomposée en deux processus.

L’artériogenèse est la croissance en diamètre et en nombre des artères collatérales. Elle est initiée par l’augmentation de la contrainte de cisaillement sur les cellules endothéliales qui tapissent la surface luminale des branches artérielles (rues secondaires) qui s’enroulent autour d’une grande artère occluse (avenue principale).

L’angiogenèse est la croissance induite par l’hypoxie des artérioles et des capillaires qui apportent le flux sanguin nutritif oxygéné aux cellules du tissu ischémique, et des veinules qui éliminent les déchets du métabolisme. Sur le plan angiographique, l’artériogenèse est représentée par des artères collatérales en forme de « tire-bouchon », et l’angiogenèse apparaît comme un blush dans le tissu. Les deux accélèrent le passage du contraste dans le tissu ischémique.

Sauvetage de membres sans chirurgie à Istanbul : Une avancée dans la thérapie par compression

La NV ne se produit pas efficacement en raison d’un certain nombre d’obstacles. L’ischémie empoisonne le micro-environnement biosynthétique en entravant l’apport de sang nutritif oxygéné et l’élimination des métabolites toxiques.

Lorsque la capacité tampon locale est dépassée, l’acidose qui en résulte accélère la dénaturation des protéines et modifie la perméabilité de la membrane cellulaire. L’une des lacunes des stratégies conçues à ce jour pour promouvoir les NV est l’incapacité à améliorer d’abord le bioenvironnement ischémique.

En outre, ces stratégies n’ont pas tenu compte de la contrainte de cisaillement endothéliale fortement atténuée nécessaire pour déclencher l’activation des cellules endothéliales conduisant à l’artériogenèse. Ceci est particulièrement important chez les patients souffrant d’une maladie occlusive artérielle à plusieurs niveaux qui réduit fortement le flux de l’artère collatérale.

En outre, les cellules en détresse dans le tissu ischémique sécrètent d’importantes protéines de signalisation (par exemple SDF-1α) destinées à être transportées par le retour veineux vers des niches de cellules progénitrices dans tout le corps afin de recruter ces cellules salutaires pour les ramener vers l’endothélium activé.

L’insuffisance du flux sanguin ne nuit pas seulement à la synthèse et à la dissémination des protéines de signalisation, elle atténue également l’acheminement des cellules mobilisées vers le tissu cible. La résistance de la maladie occlusive artérielle entraîne simplement un détournement du flux sanguin et un dépôt de cellules partout ailleurs que dans le tissu ischémique.

Comment le dispositif ArtAssist favorise la néovascularisation

L’amélioration de l’afflux artériel nutritif oxygéné, l’élimination des métabolites toxiques, la stimulation du stress de cisaillement endothélial et l’amélioration de la diffusion et de l’apport de protéines et de cellules salutaires deviennent de plus en plus importantes à mesure que le tissu ischémique s’éloigne du cœur. Chez les patients souffrant d’ischémie chronique menaçant un membre, nous avons utilisé un dispositif qui délivre une force mécanique pulsatile externe au mollet, à la cheville et au pied pour surmonter tous ces obstacles (dispositif ArtAssist, ACI Medical (San Marcos, CA)).

Mobilisation des cellules souches avec le G-CSF : stimuler naturellement le flux sanguin

Le NV est orchestré en grande partie par des éléments cellulaires dérivés de la lignée des cellules progénitrices et des cellules inflammatoires (comme les monocytes).

Chez les patients âgés, diabétiques et atteints d’une maladie vasculaire grave, la diminution du nombre et de la fonction des cellules progénitrices circulantes constitue un obstacle majeur aux NV. Ainsi, l’amélioration du micro-environnement biosynthétique ne suffit pas à améliorer les NV, à moins que l’on puisse également améliorer la disponibilité des cellules progénitrices et des monocytes salutaires.

Nous avons choisi de surmonter cet obstacle en utilisant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), couramment utilisé dans la thérapie par cellules souches pour mobiliser les cellules hématopoïétiques et les cellules progénitrices et amplifier le système immunitaire. Nous avons utilisé Neupogen (amgen Inc) à une nouvelle dose (7-10 mcg/kg) toutes les 72 heures pour 10 doses chez des patients CLTI qui portaient le dispositif ArtAssist tous les jours pendant au moins 3 heures (en position assise).

Sauvetage des membres chez les patients sans option

Les patients traités étaient considérés comme des patients ayant subi une IRCT « sans option » après avoir épuisé les options de revascularisation traditionnelles (pontage chirurgical, angioplastie, athérectomie, recanalisation au laser).

Ils ont été traités au lieu d’une amputation majeure. Le sauvetage des membres et la cicatrisation des plaies ischémiques chez les premiers patients traités ont conduit à la documentation angiographique de l’artériogenèse, de l’angiogenèse et, de façon plus surprenante, à la preuve de la recanalisation de l’occlusion artérielle segmentaire précédemment documentée.

Cela a permis de mesurer les taux plasmatiques de plasmine (qui provoque la fibrinolyse) et de produits de dégradation de la fibrine (produits par le thrombus soumis à la fibrinolyse), ainsi qu’une batterie de protéines pro-angiogéniques. Ces tests ELISA (Enzyme Linked Immunosorbant assays) ont confirmé que notre approche basée sur les cellules souches conduisait effectivement à des NV et à l’élimination d’un autre obstacle majeur aux NV : le thrombus chronique(https://doi.org/10.1002/term.3284).

Preuves cliniques et moléculaires de la néovascularisation

Une revue détaillée des acteurs cellulaires et moléculaires des NV et de leur pertinence pour cette stratégie prometteuse des NV est disponible à l’adresse https://doi.org/10.1016/j.jvsvi.2025.100190, qui souligne comment chacun des acteurs cellulaires (endothélium, cellules progénitrices, neutrophiles, monocytes, etc.) contribue à expliquer les observations des essais moléculaires et cytométriques détaillés que nous avons effectués sur nos patients.

Ces données confirment les preuves hémodynamiques et angiographiques de l’amélioration du flux sanguin et soulignent l’importance de mesurer l’impact moléculaire d’une thérapie cellulaire (ce qui n’a pas été fait dans les essais cliniques précédents sur les NV).

Les patients atteints d’ITCC « sans option » ont réussi à sauver leur membre contre toute attente. Cependant, il y a clairement une course entre la vitesse à laquelle notre thérapie fonctionne pour améliorer le flux sanguin et la vitesse de détérioration de la maladie vasculaire avancée.

Si le sauvetage des membres dépend de l’amélioration de la circulation sanguine (l’objectif de notre stratégie), il dépend également des soins avancés et diligents des plaies, de la prise en charge de la septicémie, du débridement, de la nutrition, des comorbidités, de l’observance et de la prévention des traumatismes.

Ainsi, la mise en œuvre d’une stratégie NV est probablement plus efficace dans les premiers stades de l’ischémie chronique, avant toute intervention traditionnelle et avant que les plaies ischémiques ne deviennent si graves que la septicémie nécessite un débridement approfondi. Plus la chirurgie est pratiquée, que ce soit pour revasculariser avec des moyens traditionnels ou pour une prise en charge chirurgicale obligatoire de la plaie, plus l’anatomie est altérée.

L’inflammation aiguë et la fibrose postopératoire sont des obstacles potentiels aux NV. Un bon exemple est que les neutrophiles dans le cadre d’une inflammation aiguë sont pro-thrombotiques et anti-angiogéniques, alors qu’en l’absence d’inflammation aiguë, les neutrophiles ont une capacité fibrinolytique et pro-angiogénique.

Cette activité contextuelle des neutrophiles est particulièrement importante chez les patients traités au G-CSF, qui entraîne une augmentation transitoire de 5 à 12 fois du nombre absolu de neutrophiles.

Pourquoi les interventions traditionnelles échouent-elles dans l’ischémie chronique ?

Les interventions chirurgicales et endovasculaires traditionnelles sont coûteuses et invasives. Leur avantage, lorsqu’elles sont réussies, est le rétablissement immédiat du flux.

Leur faiblesse est la durabilité, l’hyperplasie intimale et la maladie récurrente étant des causes non rares d’échec à moyen (6 mois à 2 ans) et à long terme.

Il est important de noter que la correction aiguë du débit artériel est efficace pour soulager les symptômes, mais qu’elle interrompt également la capacité intrinsèque de réparation vasculaire (NV).

Un changement de paradigme vers une revascularisation au niveau des tissus

L’heure est venue de passer, dans la prise en charge de l’ischémie chronique, des stratégies de revascularisation aiguë des grandes artères à la revascularisation au niveau des tissus.

Après tout, aucun chirurgien vasculaire n’a participé au développement et à la croissance de notre circulation (à partir d’un spermatozoïde et d’un ovule).

La nature sait le faire et le fait efficacement jusqu’à ce que les obstacles évoqués surmontent le processus.

En surmontant les obstacles, on rétablit la NV, comme le montrent les thérapies avancées à base de cellules souches et les thérapies assistées par des dispositifs, qui offrent une réparation vasculaire durable et conforme à la biologie.

Cette nouvelle thérapie ambulatoire ne coûte qu’une fraction des interventions actuelles.

Dr Darwin Eton

MD, FACS, DFSVS, retraité Professeur de chirurgie vasculaire

Distinction pour l’avancement de la recherche dans la prise en charge des maladies vasculaires

A propos du Dr. Darwin Eton

Darwin Eton, MD, FACS, DFSVS, est professeur retraité de chirurgie vasculaire et ancien directeur de programmes cliniques avancés sur les maladies vasculaires périphériques. Au cours de sa carrière, le Dr Eton a contribué à modifier la façon dont les chirurgiens vasculaires et les scientifiques comprennent la physiopathologie de l’ischémie, en particulier dans le contexte des thérapies régénératives et cellulaires.

Pour en savoir plus sur les contributions académiques et cliniques du Dr Eton, reportez-vous à l’article de presse et cherchez :
« Darwin Eton MD, FACS Honored for Advancing Research in the Management of Vascular Disease » (Darwin Eton, MD, FACS, honoré pour avoir fait progresser la recherche dans la gestion des maladies vasculaires).

Si vous souhaitez approfondir la question, veuillez vous référer à la page suivante :

Un article récent du JVS(https://doi.org/10.1016/j.jvsvi.2025.100190)
fournit un résumé de 2025 des mécanismes et des participants cellulaires de la néovascularisation et de la fibrinolyse.

La gravité de l’ischémie chronique résultant de la progression de l’occlusion artérielle à plusieurs niveaux est atténuée par la néovascularisation (NV). Peu importe l’ingéniosité et le raffinement de nos procédures chirurgicales/interventionnelles, l’accent doit être mis sur d’autres aspects si nous voulons vraiment trouver des solutions durables, peu risquées et rentables pour nos patients atteints d’ischémie chronique.
Continuez à lire … https://doi. org/10.1002/term.3284

Adresser la correspondance à :
Darwin Eton MD FACS DFSVS
198 Garvin Hill Rd
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Cellulaire : 1-857-400-4023