العلاج بالخلايا الجذعية لمرض الإقفار المزمن: طريق جديد لإنقاذ الأطراف

حالة سريرية وجزيئية لإعادة التوعية على مستوى الأنسجة باستخدام ArtAssist و G-CSF في حالات الإقفار المزمن
بواسطة داروين إيتون، دكتوراه في الطب، عضو الكلية الأمريكية للجراحين، عضو الكلية الأمريكية لجراحي القلب والأوعية الدموية، ORCID# 0000-0001-6732-1413
رئيس قسم العلوم والطب، Vasogenesis Inc، 32 Marshal St.، Boston MA 02446 USA

معلومات التمويل: مؤسسة وارن هـ. وكلارا كول؛ Cures Within Reach؛ قسم الجراحة بجامعة شيكاغو

لماذا تفشل عملية تكوين الأوعية الدموية الجديدة في حالات الإقفار المزمن – وكيفية علاجها

تم اختبار استراتيجية علاجية قائمة على الخلايا الجذعية تهدف إلى تحسين حركية تكوين الأوعية الدموية الجديدة (NV) لدى المرضى الذين يعانون من نقص التروية المزمن. وقد صممت هذه الاستراتيجية للتغلب على العوائق الدورة الدموية والخلوية التي تعوق تكوين الأوعية الدموية الجديدة والتي تنشأ أثناء تطور مرض الشرايين. https://doi.org/10.1002/term.3284

NV هي الآلية الطبيعية التي تعمل بها الطبيعة على تحسين تدفق الدم إلى الأنسجة الإقفارية في الجزء الخلفي من مرض انسداد الشرايين. وقد أوضح علماء الأحياء الوعائية وأخصائيو أمراض الدم العديد من الآليات التي تدخل في ذلك. وقد ساهم ذلك في تطوير استراتيجيتنا.

ركائز إصلاح الأوعية الدموية: تكوين الشرايين وتكوين الأوعية الدموية

يمكن تقسيم NV إلى عمليتين.

تكوين الشرايين هو نمو قطر الشرايين الجانبية وزيادة عددها. يبدأ هذا التكوين بزيادة الضغط القصري على الخلايا البطانية المبطنة لسطح تجويف الفروع الشريانية (الشوارع الجانبية) التي تشكل شبكة حول شريان كبير مسدود (الشارع الرئيسي).

تكوين الأوعية الدموية هو نمو الشرايين والشعيرات الدموية التي تنقل الدم المؤكسج المغذي إلى الخلايا داخل الأنسجة الإقفارية، وكذلك الأوردة التي تزيل الفضلات الناتجة عن عملية التمثيل الغذائي. من الناحية التشريحية، يظهر تكوين الشرايين على شكل شرايين جانبية على شكل “مفتاح زجاجة”، بينما يظهر تكوين الأوعية الدموية على شكل احمرار في الأنسجة. وكلاهما يسرع من انتقال التباين عبر الأنسجة الإقفارية.

إنقاذ الأطراف بدون جراحة في اسطنبول: طفرة في العلاج بالضغط

لا يحدث NV بشكل فعال بسبب ظهور عدد من العوائق. يؤدي نقص التروية إلى تسميم البيئة الدقيقة للتخليق الحيوي عن طريق إعاقة تدفق الدم المغذي بالأكسجين وإزالة المستقلبات السامة.

مع تجاوز سعة التخزين المؤقتة المحلية، يؤدي الحماض الناتج إلى تسريع تغير طبيعة البروتينات وتغيير نفاذية غشاء الخلايا. ومن عيوب الاستراتيجيات التي تم وضعها حتى الآن لتعزيز إعادة ضخ الدم أن هذه الاستراتيجيات لم تعمل على تحسين البيئة الحيوية الإقفارية في المقام الأول.

علاوة على ذلك، لم تعالج هذه الاستراتيجيات الإجهاد القصوي الشديد الذي يتعرض له البطانة الدموية والذي يلزم لتنشيط الخلايا البطانية المؤدية إلى تكوين الشرايين. وهذا أمر مهم بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من انسداد الشرايين على مستويات متعددة، مما يؤدي إلى إضعاف تدفق الدم في الشرايين الجانبية بشكل حاد.

بالإضافة إلى ذلك، تفرز الخلايا المتضررة في الأنسجة الإقفارية بروتينات إشارة مهمة (مثل SDF-1α) تهدف إلى نقلها عن طريق العودة الوريدية إلى تجاويف الخلايا السلفية في جميع أنحاء الجسم لتجنيد هذه الخلايا المفيدة وإعادتها إلى البطانة النشطة.

لا يؤدي ضعف تدفق الدم إلى إعاقة تخليق البروتينات الإشارية ونشرها فحسب، بل يضعف أيضًا وصول أي خلايا متحركة إلى الأنسجة المستهدفة. تؤدي مقاومة مرض انسداد الشرايين ببساطة إلى تحويل مسار تدفق الدم وترسب الخلايا في أي مكان آخر غير الأنسجة المصابة بنقص التروية.

كيف يدعم جهاز ArtAssist تكوين الأوعية الدموية الجديدة

كلما ابتعد النسيج الإقفاري عن القلب، زادت أهمية تحسين تدفق الأكسجين المغذي للشرايين، وإزالة المستقلبات السامة، وتوفير محفزات الإجهاد القصري للبطانة، وتحسين انتشار وتوصيل البروتينات والخلايا المفيدة. في المرضى الذين يعانون من نقص التروية المزمن الذي يهدد الأطراف (CLTI)، استخدمنا جهازًا يوفر قوة ميكانيكية نبضية خارجيًا إلى كاحل الساق والقدم لمعالجة جميع هذه العوائق (جهاز ArtAssist، ACI Medical (سان ماركوس، كاليفورنيا)).

تحفيز الخلايا الجذعية باستخدام G-CSF: تعزيز تدفق الدم بشكل طبيعي

يتم تنسيق NV إلى حد كبير بواسطة عناصر خلوية مشتقة من خط الخلايا السلفية ومن الخلايا الالتهابية (مثل الخلايا الأحادية).

في المرضى المسنين والمصابين بداء السكري وأمراض الأوعية الدموية الحادة، يمثل انخفاض عدد ووظيفة الخلايا السلفية الدائرة في الدم عقبة رئيسية أمام إعادة نمو الأوعية الدموية. ولذلك، لا يكفي تحسين البيئة الدقيقة للتخليق الحيوي وحدها لتحسين إعادة نمو الأوعية الدموية، ما لم يتم أيضًا تحسين توافر الخلايا السلفية والمونوسيتات المفيدة.

قررنا معالجة هذه العقبة باستخدام عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)، الذي يستخدم عادة في علاج الخلايا الجذعية لتعبئة الخلايا المكونة للدم والخلايا السلفية وتقوية جهاز المناعة. استخدمنا Neupogen (amgen Inc) بجرعة جديدة (7-10 ميكروغرام/كغ) كل 72 ساعة لمدة 10 جرعات في مرضى CLTI الذين ارتدوا جهاز ArtAssist يوميًا لمدة 3 ساعات على الأقل (أثناء الجلوس).

إنقاذ الأطراف في حالات لا توجد فيها خيارات أخرى

تم اعتبار المرضى الذين عولجوا من CLTI “حالات CLTI بدون خيار” بعد استنفاد خيارات إعادة التوعية التقليدية (الجراحة التحويلية، القسطرة، استئصال التصلب، إعادة التوعية بالليزر).

تم علاجهم بدلاً من إجراء بتر كبير. أدى إنقاذ الأطراف وشفاء الجروح الإقفارية في المرضى الأوائل الذين تم علاجهم إلى توثيق تصوير الأوعية الدموية لتكوين الشرايين وتكوين الأوعية الدموية، والأمر الأكثر إثارة للدهشة هو وجود دليل على إعادة فتح الشرايين التي كانت مسدودة في أجزاء معينة من الشرايين.

أدى ذلك إلى قياس مستويات البلازمين (الذي يسبب انحلال الفيبرين) ومنتجات تحلل الفيبرين (التي ينتجها الجلطة التي تخضع لعملية انحلال الفيبرين) في البلازما، إلى جانب مجموعة من البروتينات المؤيدة لتكوين الأوعية الدموية. وأكدت اختبارات ELISA (Enzyme Linked Immunosorbant assays) أن نهجنا المدعوم بالخلايا الجذعية أدى بالفعل إلى NV، وتجاوز عقبة رئيسية أخرى أمام NV: الجلطة المزمنة (https://doi.org/10.1002/term.3284).

الأدلة السريرية والجزيئية على تكوين أوعية دموية جديدة

يمكن الاطلاع على مراجعة مفصلة للمشاركين الخلويين والجزيئيين في NV وأهميتهم بالنسبة لهذه الاستراتيجية الواعدة في NV على الرابط التالي: https://doi.org/10.1016/j.jvsvi.2025. 100190، والتي تسلط الضوء على كيفية مساهمة كل من العناصر الخلوية المشاركة (البطانة، الخلايا السلفية، العدلات، الخلايا الوحيدة، إلخ) في تفسير الملاحظات المستخلصة من الاختبارات الجزيئية والخلوية التفصيلية التي أجريناها على مرضانا.

دعمت هذه البيانات الأدلة الدورة الدموية والأوعية الدموية على تحسن تدفق الدم، وأبرزت أهمية قياس التأثير الجزيئي للعلاج الخلوي (الذي كان غائبًا في التجارب السريرية السابقة على NV).

تمكن مرضى CLTI “الذين لا خيار لهم” من إنقاذ أطرافهم رغم الصعوبات الشديدة. ومع ذلك، هناك سباق واضح بين سرعة عمل علاجنا لتحسين تدفق الدم ومعدل تدهور حالة المرض الوعائي المتقدم.

في حين أن إنقاذ الأطراف يعتمد على تحسين تدفق الدم (وهو هدف استراتيجيتنا)، فإنه يعتمد أيضًا على العناية المتقدمة والدؤوبة بالجروح، وعلاج الإنتان، وتنظيف الجروح، والتغذية، والأمراض المصاحبة، والالتزام، وتجنب الصدمات.

وبالتالي، من الأفضل تنفيذ استراتيجية NV في المراحل المبكرة من الإقفار المزمن، قبل إجراء أي تدخلات تقليدية، وقبل أن تصبح الجروح الإقفارية شديدة لدرجة أن التسمم يتطلب تنظيفًا مكثفًا. فكلما زادت الجراحة، سواء لإعادة التوعي بالوسائل التقليدية أو لإدارة الجروح الجراحية الإلزامية، زادت التغيرات في التشريح.

الالتهاب الحاد والتليف بعد الجراحة هما عائقان محتملان أمام NV. ومن الأمثلة الجيدة على ذلك أن العدلات في حالة الالتهاب الحاد تعمل على تكوين الجلطة وتمنع تكوين الأوعية الدموية، بينما في حالة عدم وجود التهاب حاد، تتمتع العدلات بقدرة على تكسير الفيبرين وتشجيع تكوين الأوعية الدموية.

هذه النشاطات التي تعتمد على السياق والتي تقوم بها الخلايا العدلات مهمة بشكل خاص في المرضى الذين يتلقون العلاج بـ G-CSF، والذي يسبب زيادة مؤقتة بمقدار 5-12 ضعف في العدد المطلق للخلايا العدلات.

لماذا تفشل التدخلات التقليدية في حالات الإقفار المزمن

التدخلات الجراحية التقليدية والتدخلات داخل الأوعية الدموية مكلفة وجراحية. وتتمثل فائدتها، في حالة نجاحها، في استعادة التدفق على الفور.

نقطة ضعفها هي المتانة، حيث أن تضخم البطانة الداخلية وتكرار الإصابة بالمرض من الأسباب الشائعة لفشلها على المدى المتوسط (6 أشهر إلى سنتين) والطويل.

والأهم من ذلك أن التصحيح الحاد للتدفق الشرياني فعال في تخفيف الأعراض، ولكنه يوقف أيضًا القدرة الذاتية لإصلاح الأوعية الدموية (NV).

تحول نموذجي نحو إعادة التوعية على مستوى الأنسجة

لقد حان الوقت لتحويل التركيز في علاج نقص التروية المزمن من استراتيجيات إعادة التوعية الشريانية الحادة للشرايين الكبيرة إلى إعادة التوعية الشريانية على مستوى الأنسجة.

بعد كل شيء، لم يشارك أي جراح أوعية دموية في تطور ونمو الدورة الدموية لدينا (من الحيوان المنوي والبويضة).

الطبيعة تعرف كيف تفعل ذلك، وهي تفعله بالفعل بفعالية إلى أن تتغلب العقبات التي تمت مناقشتها على العملية.

التغلب على العقبات يعيد NV، كما يتضح من العلاجات المتقدمة بالخلايا الجذعية والمساعدة بالأجهزة – مما يوفر إصلاحًا دائمًا للأوعية الدموية ومتوافقًا بيولوجيًا.

تكلفة هذا العلاج الجديد للمرضى الخارجيين لا تزيد عن جزء بسيط من تكلفة التدخلات الحالية.

الدكتور داروين إيتون

دكتوراه في الطب، زميل الكلية الأمريكية للجراحين، زميل الكلية الأمريكية لجراحي الأوعية الدموية، أستاذ متقاعد في

تكريمه لتقدمه في مجال أبحاث إدارة أمراض الأوعية الدموية

نبذة عن الدكتور داروين إيتون

الدكتور داروين إيتون، دكتوراه في الطب، زميل الكلية الأمريكية للجراحين، زميل الكلية الأمريكية لجراحي الأوعية الدموية، هو أستاذ متقاعد في جراحة الأوعية الدموية ومدير سابق للبرامج السريرية المتقدمة في أمراض الأوعية الدموية الطرفية. على مدار مسيرته المهنية، لعب الدكتور إيتون دوراً أساسياً في إعادة تشكيل فهم جراحي الأوعية الدموية والعلماء لفيزيولوجيا أمراض نقص التروية، لا سيما في سياق العلاجات التجديدية والخلوية.

لمعرفة المزيد عن إسهامات الدكتور إيتون الأكاديمية والسريرية، يرجى الرجوع إلى المقال الإخباري والبحث عن:
“تكريم الدكتور داروين إيتون، عضو الكلية الأمريكية للجراحين، تقديراً لجهوده في تطوير الأبحاث في مجال علاج أمراض الأوعية الدموية”

إذا كنت ترغب في التعمق أكثر، يرجى الرجوع إلى:

يقدم مقال نشرته JVS مؤخرًا (https://doi.org/10.1016/j.jvsvi.2025.100190)
ملخصًا لعام 2025 عن آليات وتكوين الخلايا المشاركة في تكوين الأوعية الدموية الجديدة وتحلل الفيبرين.

يتم تخفيف شدة الإقفار المزمن الناجم عن تطور انسداد الشرايين متعدد المستويات عن طريق تكوين أوعية دموية جديدة (NV). بغض النظر عن مدى ذكاء ودقة إجراءاتنا الجراحية/التدخلية، يجب تغيير التركيز إذا كنا ملتزمين حقًا بتحقيق حلول دائمة ومنخفضة المخاطر وفعالة من حيث التكلفة لمرضى الإقفار المزمن.
تابع القراءة … https://doi.org/10.1002/term.3284

عنوان المراسلات:
داروين إيتون، دكتوراه في الطب، زميل الكلية الأمريكية للجراحين، زميل الكلية الأمريكية لجراحي الجلد، زميل الكلية الأمريكية لجراحي الجلد التجميليين
198 Garvin Hill Rd
Woodstock VT 05091 USA
[email protected]
هاتف: 1-857-400-4023